HIV性感染予防に関する治療とウイルス抑制のエビデンス CDCファクトシート

(解説) 先ほど紹介したHIV.govの『HIV予防としての治療に関するメッセージ更新に向けた横断的取り組み』のページに紹介されている資料のひとつ。CDCが2018年8月、治療によるウイルス量検出限界以下の維持とHIV性感染予防に関するファクトシートをまとめました。その日本語仮訳です。

HIVの性感染予防に関するHIV治療とウイルス抑制のエビデンス
https://www.cdc.gov/hiv/pdf/risk/art/cdc-hiv-art-viral-suppression.pdf

 HIV治療はHIV陽性者の健康と生活の質を劇的に改善し、余命を大きく伸ばすことができる。1,2,3,4 また、HIV予防の展望も大きく変えた。過去10年の研究成果は、HIV治療がHIV性感染の予防にも大きな効果があることを示してきた。それは「予防としての治療(T as P)」と呼ばれることもある。1,5,6,7,8,9,10 このファクトシートは最新のエビデンスを要約して主要なコミュニケーション・メッセージを提供し、この予防戦略の効果を最大限に生かすためには何が必要なのかを検証している。

 HIV治療薬を処方通りに服薬し、ウイルス量が検出限界以下に保たれているHIV陽性者は、HIV陰性の性パートナーへの感染のリスクが実質的になくなる(effectively no risk)。


エビデンス
 一方がHIV陽性で他方が陰性の異性愛カップルを対象にしたHPTN052研究は2011年に中間結果を発表し、HIV陽性者が直ちに抗レトロウイルス治療(ART)を開始している場合、治療の開始を遅らせているカップルに比べ、HIVの性感染リスクが96%減少したことを報告している。最終結果は2016年に発表され、こうしたカップルでHIV陽性のパートナーのウイルス量が抑制されている状態(この時は1ミリリットル中のHIV RNAが400コピー以下と定義)の場合、HIV感染は一件もなかったと報告している。7 性パートナー間で遺伝子的につながりのあるHIVの感染は8組確認されたが、これらのケースはすべて、HIV陽性のパートナーのウイルス量が抑制されていない段階での感染だった。言い換えれば、HIV感染のリンクは以下の場合に限られていた:

 ・HIV陽性のパートナーはARTを開始していたが、ウイルスの抑制状態を達成または持続できていない。
 ・HIV陽性のパートナーはウイルス量の抑制を達成したが、ARTの組み合わせが後に効かなくなった、または、そのパートナーが服薬をやめた。

 最近のPARTNER、Opposites Attract、PARTNER2(PARTNER研究をMSMのHIV不一致カップル対象に拡大)という3つの研究でも同様の結果が報告されている。どの研究も、HIV陽性のパートナーのウイルス量が抑制され、カップルはコンドームを使わずにセックスをし、曝露前予防服薬(PrEP)もしていないというケースで、遺伝子的につながりのある感染は認められなかった。8,9,10 これらの研究では、ウイルス抑制の定義は血液1ミリリットル中のHIV RNAが200コピー以下となっている。PARTNER研究の場合、HIV陽性の参加者はほとんどがHIV RNA50コピー以下だった。8 3つの研究にはHIV不一致の異性愛カップルが500組以上含まれ、このうち約半数はカップルのうち男性の方がHIV陽性だった。また、HIV不一致のMSMカップルは((PARTNER2; Opposites Attract研究で)欧州諸国やオーストラリア、ブラジル、タイなど14カ国から1100組を超えていた。

 これらの研究で報告された感染リスクは95%の信頼区間で以下のように推定されている。

・PARTNER研究8
-異性間および男性同士のカップルのいかなるセックスでも:100カップル年あたり0.00(0.00~0.30)
-男性同士のカップルのアナルセックス:100カップル年あたり0.00(0.00~0.89)
・Opposites Attract研究:9
 ‐男性同士のカップルのアナルセックス:100カップル年あたり0.00(0.00~1.59)
・PARTNER2研究(PARTNER研究のデータを含む):10 
 ‐男性同士のカップルのアナルセックス:100カップル年あたり0.00(0.00~0.24)

 PARTNER2研究とOpposites Attract研究のデータを合わせると、コンドームもPrEPも使わないMSMカップルのアナルセックスの感染リスク推計は100カップル年あたり0.00(0.00~0.21)となる。上限は0.21%の年間リスク(非公表データ)と等しくなる。3つの研究すべてのデータを集め、コンドームなしの異性間およびMSMのカップルの性感染リスクを推計すると100カップル年あたり0.00(0.00~0.14)で上限値の0.14が年間のリスク(非公表データ)となる。こうしたデータは、ウイルス量の抑制がHIV感染の予防に果たす確固としたエビデンスを提供するものだ。統計的には、本当のリスクはゼロよりは大きいという可能性は存在する:だが、HIVに感染しているパートナーのウイルス量が抑制されていれば、コンドームやPrEPなしの性行為を何万回も行っても、その人に関連付けられた感染は起きていないのだ。こうしたデータをもとに、HIV量が抑制された状態を維持していれば、将来のHIV感染は起きないということができる。


予防メッセージの更新
 CDCは2011年に最初の研究報告がなされて以来、T as Pに関する情報提供を増やしてきた。11,12 2017年に追加的な研究の結果が報告されたことから、米国保健福祉省(HHS)の主導で、CDCも含めた政府機関が新たな知見を正確かつ継続的に伝えていくことに取り組んでいる。そのためには、最新のエビデンスを検証して有効性に関する正確なコアメッセージを定め、明快かつ簡潔に伝えていけるようにしなければならない。

HHSの作業グループは、予防に関する以下のコアメッセージで合意している
HIV治療薬の服薬を処方された通りに続け、ウイルス量を検出限界以下に抑え、かつその状態を維持しているHIV陽性者には、HIV陰性の性パートナーに自らのHIVが感染するリスクは実質的にない(effectively no risk)。

 この「effectively no risk」は以下のような意味で使われている。統計的にゼロリスクとは言えないものの、これまでの研究で極めて大きな人年にわたるフォローアップを行い、それでも感染事例は観察されていない。言い換えれば、リスクは無視できるということだ。ただし、メッセージの検証では、ウイルス量抑制の予防的な利益に対し、新しいメッセージで、理解しづらいと感じる受け手が多く、明確に伝える戦略の必要性が強調されている。メッセージへの理解を深め、受け入れられるようにする方策を含め、追加的な研究とコミュニケーションの課題に関するメッセージ検証の最終結果は間もなく公表される。


実践の場で予防戦略の効果を最大限に生かす
 T as P戦略の成功はウイルス量を検出限界以下に抑え、その状態を持続できるかどうかにかかっている。ARTを受けているHIV陽性者の多くはウイルス抑制を果たしているが、抑制できない人や抑制の状態を維持していけない人もいる。CDCの全米サーベイランス・データによると、2015年に全米でHIV診断を受けている陽性者のうちウイルス量が抑制されている人は60%と推計されている。抑制の定義は直近の検査で血液1ミリリットル中のHIV RNAが200コピー以下となっている。13 米国内でHIVクリニカルケアを受けているHIV陽性者(HIV医療ケアを受けているか、1年以内にCD4またはウイルス量の検査を受けているかのいずれかと定義)の約80%は直近の検査でウイルス量が抑制されていた。13,14,15 また、ケアを受けているHIV陽性者のうち3分の2をわずかに上回る人がウイルス量の抑制を果たし、過去12カ月にわたり維持している。つまり、3分の1(3人に1人)はこの期間にウイルス量の抑制を果たせていないということになる。14,15


 HIVケアを受けている人の約80%が直近の検査でウイルス量の抑制を果たしていた。

 HIVケアを受けている人の3分の2が過去1年にわたり、ウイルス量の抑制を維持していた。


 この予防戦略によりHIV陽性のすべての個人とそのパートナーが最大の利益を得るためには、ケア提供者、およびHIV陽性者とそのパートナーが、ウイルス量抑制の達成と維持がもたらす利益と課題について、明確な情報を得られるようにすることが大切になる。そのためには以下のような課題がある;

ウイルス抑制までの時間:ART開始した人のほとんどは6カ月以内にウイルス量が検出限界以下になる。非常に早く検出限界以下になる人も多い。ただし、ARTを開始してからウイルスが抑制されるまで、もっと時間がかかる人も少数だがいる。

定期的なウイルス量検査の重要性:ウイルス量が検出限界以下に下がり、その状態を維持できていることを確認するには、定期的にウイルス量を検査することが極めて重要になる。これまでにウイルスを抑制したことがあるというだけでは、いまもウイルスを抑えた状態を維持しているという保証にはならない。ウイルス量は抑制されているという本人の申告と検査の結果が必ずしも一致しないことはデータが示している。本人が自らのウイルス量を知らなかったり、正確に報告できなかったりすることもあり得る。16 ただし、治療を受け、予防戦略としてのウイルス量抑制が信頼を得るには、現在のウイルス量検査勧告よりもさらに頻繁に検査を行うべきかどうかは分かっていない。

治療の継続:HIV治療薬を処方された通りに服用することが、ウイルス量を検出限界以下に下げ、その状態を維持する最善の方法となる。1か月に複数回の飲み忘れがあれば、ウイルス量が増加し、HIVが他の人に感染するリスクも高くなる可能性がある。HIV治療薬を処方通りに服用するのが困難な人は、アドヒアランス(服薬継続性)を改善するために医療提供者と相談することができる。継続が難しければ、ウイルス量が検出限界以下になることが確認できるまでの間、他の防止策による予防戦略をとることができる。

HIV治療薬の中断:HIV治療薬の服薬を中断すると、ウイルス量は再び増加するだろう。数日で増えることもあり、HIV治療の開始前とほぼ同じレベルに戻ってしまう。HIV治療を中断する人は、できるだけ早く自分の健康状態を医療提供者に伝え、他のHIV性感染予防策を始めるべきだ。

他の性感染症の予防:HIV治療薬によってウイルス量が検出限界以下になり、その状態を維持したとしても、それで他の性感染症(STI)がパートナーに感染することを防げるわけではない。STI予防にはコンドーム使用など他の予防戦略が必要になる。

ウイルス抑制の利益に関する知識や理解の欠如:予防に関するウイルス抑制の利益を知ることは、HIV陽性者とパートナーがこの戦略をとる動機になる。しかし、最近の研究では、ウイルス量の抑制が予防に有効であることを知らない人、あるいは信じない人の占める割合がかなり大きいことが示されている。たとえば、CDCのメッセージ検証では、多くの参加者が予防に与えるウイルス抑制の利益を知らなかった。また、男性とセックスをする男性1万2000人を対象にした最近の調査では、HIV陰性の参加者の半数以上、そしてHIV陽性の参加者の3分の1近くが、検出限界以下のウイルス量によってもたらされる利益に関するメセージは不正確だと答えている。17


CDCの対応
 CDCは全米の予防対策のパートナーとともに、T as Pの効果が最大限に発揮できるようにするため引き続き取り組んでいく。HIV陽性者が感染を早期に知れるように手助けし、効果的な治療とケアにつなげ、HIV治療薬の服薬継続を支援してウイルス抑制を達成し、究極的には感染を減らすための新たなイニシアティブにも加わっている。18,19,20 CDCはまた、利用可能な予防戦略全体への理解を広げる啓発活動にも取り組んでいる。複合的教育キャンペーンやリスク低減のためのオンラインツールにより様々な予防戦略とその有効性についての情報提供を行っている。21,22


エビデンスを伝えるための次のステップ
 CDCは追加的な調査を実施し、パートナーと協力して啓発を続け、受け入れやすいメッセージの改善をはかり、予防としての治療の利益、およびウイルス量を検出限界以下に下げ、その状態を維持していくことの重要性を伝えるために最善の方法を探っていく。同時に、HIV陰性の人やHIV陽性だけれどウイルス抑制が維持できない人にも適切な予防の選択ができるよう、すべてのHIV予防オプションを効果的に伝えることにも取り組んでいく。前に進むにはウイルス抑制を達成できない人がステグマの対象にならないようにし、様々な予防オプションの利用を望む人を支援していくことが極めて重要になる
 予防としての治療がHIVの新規感染を止めるための最も有力なツールのひとつであることは明らかである。T as Pの効果を最大限に生かす努力を続ける中で、CDCはパートナーが新しいメッセージや素材を活用できるよう、現在の研修プログラムの素材にも最新メッセージを反映させていく。また、ウェッブページとコミュニケーション資料の全面的な更新作業を行い、保健福祉省のマイノリティAIDSイニシアティブ基金(SMAIF)を活用して、利用者および保健医療提供者の両方にCDCのACT Against AIDSキャンペーンを通じ、新たなメッセージと素材を広げていく。
 まだ、なすべきことが数多くあるとはいえ、この強力な予防ツールがHIVの新規感染を劇的に減らし、HIVから自由な将来の実現に近づく潜在力を有していることは、科学が明らかにしている。

References(略、英文参照)
 https://www.cdc.gov/hiv/pdf/risk/art/cdc-hiv-art-viral-suppression.pdf



Evidence of HIV Treatment and Viral Suppression in Preventing the Sexual Transmission of HIV

HIV treatment has dramatically improved the health, quality of life, and life expectancy of people with HIV.1,2,3,4 HIV treatment has also transformed the HIV prevention landscape. Over the last decade, research has shown the profound impact of HIV treatment in preventing the sexual transmission of HIV, sometimes called “Treatment as Prevention” (TasP).1,5,6,7,8,9,10 This fact sheet summarizes the latest evidence, provides key communication messages, and reviews key factors needed to maximize the effectiveness of this prevention strategy.

People with HIV who take HIV medicine as prescribed and get and keep an undetectable viral load have effectively no risk of transmitting HIV to their HIV-negative sexual partners.


The Evidence

In 2011, the interim results of the HPTN052 clinical trial1 demonstrated a 96% reduction in HIV transmission risk among heterosexual mixed-status (also referred to as HIV-discordant) couples where the HIV-positive partner started antiretroviral therapy (ART) immediately versus those delaying ART initiation. The final results published in 2016 reported that there had been no HIV transmissions within these couples when the HIV-positive partner had a suppressed viral load (defined as having a viral load of less than 400 copies of HIV RNA per milliliter).7 Genetically linked HIV infections were observed between sexual partners in 8 couples; however, all of these transmissions occurred while the HIV-positive partner was not virally suppressed. In other words, linked HIV transmissions occurred only when:

• The HIV-positive partner had started ART but before the HIV-positive partner had achieved and maintained viral suppression, or
・ The HIV-positive partner had achieved viral suppression but the ART regimen later failed or the partner had stopped taking their medication.

Three recent studies, PARTNER, Opposites Attract, and PARTNER2 (an extension of PARTNER focusing on HIV-discordant MSM couples), report similar results. None of these studies observed any genetically linked infections while the HIV-positive partner was virally suppressed and the couples were engaging in condomless sex and not using pre-exposure prophylaxis (PrEP).8,9,10 In these studies, viral suppression was defined as less than 200 copies of HIV RNA per milliliter of blood; most HIV-positive participants in the PARTNER study had less than 50 copies of HIV RNA per milliliter of blood.8 The three studies included over 500 HIV-discordant heterosexual couples, with about half having a male HIV-infected partner (PARTNER), and more than 1,100 HIVdiscordant MSM couples (PARTNER2; Opposites Attract) from 14 European countries, Australia, Brazil, and Thailand.

The studies reported transmission risk estimates and their corresponding 95% confidence intervals as:

・PARTNER study:8
‐For any sex among heterosexual and male-male couples: 0.00 (0.00 – 0.30) per 100 couple-years
‐For anal sex among male-male couples: 0.00 (0.00 – 0.89) per 100 couple-years
・Opposites Attract study:9 - For anal sex among male-male couples: 0.00 (0.00 – 1.59) per 100 couple-years
・PARTNER2 study (which includes data from PARTNER):10 - For anal sex among male-male couples: 0.00 (0.00 – 0.24) per 100 couple-years

Together, the data from the PARTNER2 and Opposites Attract studies produce a combined transmission risk estimate for condomless and PrEP-less anal sex among MSM couples of 0.00 (0.00 – 0.21) per 100 coupleyears, with the upper bound equal to a 0.21% annual risk (unpublished data). Pooling data from all three studies produces a combined transmission risk estimate for condomless sex among heterosexual or MSM couples of 0.00 (0.00 – 0.14) per 100 couple-years, with the upper bound indicating a 0.14% annual risk (unpublished data). These data provide solid evidence of the power of viral suppression in preventing HIV transmission. Statistically, the possibility exists that the true risk is greater than zero; however, data show no linked infections while the HIV infected partner is virally suppressed, based on tens of thousands of sex acts without a condom or PrEP. Based on these data, future HIV transmission is not expected when persons with HIV remain virally suppressed.

Updating Prevention Messages

CDC has increased its communication about TasP since the first studies were reported in 2011.11,12 In 2017, as additional studies emerged, CDC joined other federal agencies in an effort led by the U.S. Department of Health and Human Services (HHS) to help ensure that each agency communicates the new findings consistently and accurately. This process included reviewing the latest evidence and developing, testing, and finalizing a core message that would communicate effectiveness in a clear, concise, and accurate manner.

The HHS workgroup agreed on the following core prevention message:
People with HIV who take HIV medicine as prescribed and get and keep an undetectable viral load have effectively no risk of transmitting HIV to their HIV-negative sexual partners.

The term “effectively no risk” was selected to reflect that while it is not possible to statistically rule out a nonzero risk, there have been no transmission events observed in any study to date, with a considerable number of person-years of follow-up. In other words, the risk is negligible. Message testing revealed that information about the prevention benefits of viral suppression was new and difficult to believe for many consumers, underscoring the need to deliver clear communications about this prevention strategy for consumers. The full message testing results will soon be published to help inform additional research and communication efforts moving forward, including how to address challenges in comprehension and message acceptance.


Maximizing the Effectiveness of the Prevention Strategy in Practice


The success of the TasP strategy depends on achieving and maintaining an undetectable viral load. While the majority people with HIV taking ART are virally suppressed, some people with HIV are currently not virally suppressed or do not maintain viral suppression over time. CDC’s national surveillance data estimate that 60% of all persons living with diagnosed HIV in the United States in 2015 were virally suppressed, defined as less than 200 copies of HIV RNA per mL of blood at most recent test.13 Among HIV-positive persons in the United States in HIV clinical care (defined as either receiving HIV medical care or having a CD4 or viral load test within the past year), about 80 percent were virally suppressed at their last test.13,14,15 Also, slightly more than two-thirds of HIVpositive persons in care achieved and maintained viral suppression over 12 months, which means up to one-third (or 1 in 3) did not maintain viral suppression over that time period.14,15


About 80% of people in HIV care were virally suppressed at their last test.

About 2/3 of people in HIV care maintain viral suppression over a year.


To help all individuals with HIV and their partners get maximal benefit from this prevention strategy, it will be important to give providers, persons with HIV, and their partners clear information regarding the benefits as well as the challenges with achieving and maintaining viral suppression. The challenges include the following:

Time to viral suppression: Most people will achieve an undetectable viral load within 6 months of starting ART. Many will become undetectable very quickly, but it could take more time for a small portion of people just starting ART.

Importance of regular viral load testing: Regular viral load testing is critical to confirm that an individual has achieved and is maintaining an undetectable viral load. Just because someone was virally suppressed in the past does not guarantee they are still virally suppressed. Data show a discordance between some people’s self-report of their viral load status and laboratory measurements, suggesting that people may not know or be able to accurately report their viral load level.16 It is not known if viral load testing should be conducted more frequently than currently recommended for treatment if someone is relying on treatment and viral suppression as a prevention strategy.

Adherence to daily treatment: Taking HIV medicine as prescribed is the best way to achieve and maintain an undetectable viral load. Poor adherence, such as missing multiple doses in a month, could increase a person’s viral load and their risk for transmitting HIV. People who are having trouble taking their HIV medicine as prescribed can work with health care providers to improve their adherence. If an individual is experiencing adherence challenges, other prevention strategies could provide additional protection until the individual’s viral load is confirmed to be undetectable.

Stopping HIV medication: If an individual stops taking their HIV medicine, their viral load will increase, in some cases within a few days, and eventually return to around the same level it was before starting their HIV medicine. People who have stopped taking their HIV medicine should talk to their health care provider as soon as possible about their own health and use other strategies to prevent sexual HIV transmission.

Protection against other STIs: Taking HIV medicine and achieving and maintaining an undetectable viral load does not protect either partner from getting other sexually transmitted infections (STI). Other prevention strategies, such as condoms, are needed to provide protection from STIs.

Lack of knowledge or awareness about the benefits of viral suppression: Knowledge of the prevention benefits of viral suppression may help motivate people with HIV and their partners to adopt this strategy. Recent studies have shown that a significant proportion of people do not know or do not believe that viral suppression works for prevention. For example, CDC’s message testing also found that many participants did not believe information about the prevention benefits of viral suppression. And a recent survey among over 12,000 men who have sex with men showed that the majority of HIV-negative participants and nearly one-third of HIV-positive participants thought that a message about the prevention benefits of having an undetectable viral load was inaccurate.17


What CDC Is Doing
CDC continues to work with prevention partners across the nation to prioritize efforts to maximize the impact of TasP. CDC has responded with new initiatives that help diagnose people with HIV earlier, link or re-engage them to effective HIV care and treatment, and support adherence to HIV treatment to achieve viral suppression and ultimately reduce transmission.18,19,20 CDC has also been working to increase awareness of the full range of available prevention strategies. Multiple education campaigns and online risk reduction tools and resources provide information on different prevention strategies and their effectiveness.21,22


Next Steps in Communicating the Evidence
CDC will conduct additional research and work with partners to increase awareness, improve message acceptance, and identify the best ways to communicate the benefits of treatment as prevention, as well as the importance of achieving and maintaining an undetectable viral load. At the same time, we will work to effectively communicate about all HIV prevention options to help people who are HIV-negative and those who are HIVpositive but cannot maintain viral suppression, make prevention decisions that are right for them. As we move forward, it will be critical not to stigmatize those who cannot achieve viral suppression and to support those who want to use multiple prevention options.

It is clear that treatment as prevention is one of the most powerful tools we have to stop new transmissions of HIV. As CDC continues programmatic efforts to maximize the impact of TasP, we will continue to integrate the updated messages into existing interventions training materials to help all funded partners better utilize the new messages and materials. CDC is also updating all web pages and communication products, and funding from the Secretary’s Minority AIDS Initiative Fund (SMAIF) will be used to further disseminate new messages and materials to both consumers and health care providers through CDC’s Act Against AIDS campaigns.

The science makes it clear that while there is still much work to do, this powerful prevention tool has the potential to dramatically reduce new HIV infections and move us closer to a future free of HIV.

References(略、英文参照)
 https://www.cdc.gov/hiv/pdf/risk/art/cdc-hiv-art-viral-suppression.pdf

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