『エボラと倫理的課題:保健計画の策定および対応』パート2 その5

分析と勧告
http://bioethics.gov/sites/default/files/Ethics-and-Ebola_PCSBI_508.pdf


 プラセボを使った無作為臨床試験の倫理論争は新しいものではない。だが、その議論は一定の条件のもとで、証明された治療法があるときにプラセボ使用は倫理的に正当化できるのかという点に焦点が当てられてきた。その場合、臨床試験の参加者にプラセボを提供するということは試験薬の安全や有効性を確認するために、証明された治療を控えることを意味する。エボラの場合は証明された治療法が存在していない状況での臨床試験になる。したがって、プラセボをめぐる論点はプラセボ対照群に証明された治療法を提供しないことが正当化できるかどうかではなく、患者が実験薬からの利益を得る機会をどう考えるかということになる。実験薬は利益をもたらさないか、または害をもたらす可能性もまたあるのである。

 今の流行下でプラセボをめぐる議論はさらに広がり、微妙な違いのある中間領域が倫理的にはむしろ望ましいのではないか。「道徳的な科学/道徳にかなった科学:人を対象にする研究における参加者の保護」の中で生命倫理委員会は「善い倫理は、善い科学と共に始まる」との考えに基づきプラセボをめぐる議論の中立的立場を支持してきた(注163)。私たちの社会は、人が参加して行われる科学研究には価値があると期待するが、科学的に不備な研究には社会的な価値がない。今日でも、将来においても、人の福祉を向上させる知識をうみだす能力がない。エボラの流行のような緊急事態下でしか情報が集められない時には、研究の社会的価値がとりわけ重要になる(注164)。社会的価値がなければ、潜在的なリスクのある臨床試験に参加して得られるものは何もない(注165)。しかし、人を対象とする研究への参加者は、科学的厳密さの要請ないし科学的進歩を研究参加者の保護よりも優先するような研究から、守られる必要がある(注166)研究参加者は倫理の主体として平等の関心と尊厳をもって遇されるべきで、他の人の利益のための「単なる手段」であってはならない(注167)。


コメント
「[ナイジェリアの医療研究倫理委員会は]現代の治療薬開発ではこうした議論に耐えられる最高レベルの根拠として無作為化臨床試験が必要だと考える。私たちは過去数年間に学び、開発してきた研究倫理に関する原則が現代の研究では必要だと考える。だが、すでに述べてきたように、特定の状況下では実現できなかったり、状況に応じた対応ができなかったりするような硬直した理論はとるべきではないと考えている。ナイジェリア倫理委員会はエボラ流行の開始時にガイダンス声明を発表し、この状況では臨床手続きを完了していない治療法の使用、およびその効果を迅速に評価するためのデータの共有を認めると述べている」
 アデバモオ, C.A.,メリーランド大学医学部疫学公衆衛生学教授、Institute of Human Virology, and Greenebaum Cancer Center (2015). Ethical Issues Associated with Research in the Context of a Public Health Emergency. Presentation to the Bioethics Commission, February 5. Retrieved February 18, 2015 from
http://bioethics.gov/node/4590.


 生命倫理委員会はこの報告書のために、効果と明確さを優先させた研究デザイン(たとえば生命を救えるかもしれない実験薬の安全性と効果について信頼できる判断材料を比較的早く提供できるプラセボ比較試験)、および別のより多くの参加者に利益を与えるが、時間がかかり、多くの参加者を必要とし解釈可能な結果を得るには複雑な作業が必要なデザインとの避けがたい対立を解決するための4通りの考え方を検討した。

 ワクチン試験と治療試験の相違: エボラの文脈でプラセボ比較臨床試験の採用に反対する議論が注目しているのは、これほど高い致死率の疾患に対する試験的治療を全参加者に提供しないという不公正の可能性である。これに対して注意すべき点は、ワクチン試験におけるプラセボの利用が提起する問題は、治療試験において提起される問題とは異なることだ。たとえば患者である治療試験参加者と違い、ワクチン試験の参加者は健康なボランティアである(注168)。したがって参加者には通常、治療試験参加者が得るような利益がもたらされる可能性はない。医療者や埋葬者のような高い感染リスクのある参加者は、ワクチンが有効と証明されれば、個人的利益を受けるのだろうが。また、実験的HIVワクチンの有効性研究でワクチン接種群のHIV感染リスクが逆説的に増したという最近の事例は、認可されたワクチンがない疾患の試験デザインにプラセボ群を置く科学的倫理的根拠を強調するものである(注169)。

対症的ケア(supportive care): エボラのプラセボ比較臨床試験の支持者はプラセボ群の参加者にも利用可能な最善のケアが受けられるようにすべきだと主張する。エボラの流行の中でプラセボ比較試験を行うことの複雑な事情が理解できるかどうかは、一部この「入手可能な範囲で最善の」という意味の解釈にかかっている。一方でそれは可能な限り最善の対症的ケアと解釈される。つまり、十分に資金をかけた集中治療室で提供される洗練された治療(腎透析や人工呼吸器など)であり、今回の流行ではごくまれな状態でなければ受けることはできない。他方、それぞれの地域で標準的に提供できる治療という意味のこともあり、それはごくわずかなケアしか提供されないということでもある(注170)。

現在のエボラ流行の文脈では、欧米の病院で数人のエボラ患者が受けたレベルの対症的ケアを[対照群に]提供することは、現実的でなく実行もできないし、この疾患の影響をもっとも受けている国の医療体制では継続不可能である。さらに対症的ケアがわずかな方がもっぱら有用であるような治療もある。臨床試験に加わらずに受ける持続可能なケアよりも高度な対症的ケアを受けていると、重大な違いが失われてしまうこともあるのだ(注171)。したがって生命倫理委員会は、この文脈において実験的エボラ治療にとって比較の対象として最適なのは、研究が実施され、そして介入が実施されることになるコミュニティで、利用と継続が可能なケアを最良の対症的ケアだとする立場を支持する(注172)。継続的に提供可能な対症的ケアよりいくぶんでも効果的な実験的治療が確立できれば、コミュニティが将来の流行に備える助けにはなるであろう。

留意すべきは、実験的治療を行わなくても、どのような形態の対症的ケアの利用と継続が可能でエボラによる死を避けるのに有用かを決定する試験はきわめて重要だということである。たとえば、水分補給は経口より点滴の方がよいのか、どのような状況で最適かを検証することは重要である(注173)。新たな治療の臨床試験参加者か否かにかかわらず、すべての患者に持続可能な範囲で最善の対症的ケアを提供すれば、ケアへの平等なアクセス確保が進むことになる。

コミュニティのニーズへの対応: 既刊の報告書において生命倫理委員会は、倫理的な検討の重要性だけでなく、研究対象となるコミュニティの保健ニーズに対応するかたちで研究をデザインすることの複雑さも強調してきた(注174)。西アフリカにおける現在のエボラ流行の文脈で考えれば、コミュニティのレベルで憂慮されるのは、無作為化プラセボ比較試験が医療者への不信と医療への嫌悪を増幅させるのではないか、ホストコミュニティのニーズへの対応を確認する際には、社会の動揺が慎重に考慮されるべきではないか、ということだ(注175)。実験的治療薬の臨床試験にプラセボなしの研究デザインを採用することで、研究が新たな被害をもたらすものではないということが分かるだけでも一義的に研究への信頼感を生み、患者が医療を受けようとする気持ちになるかもしれない。保健医療従事者その他エボラケアの最前線にいる人たちがプラセボ対照群を含むワクチン臨床試験に参加したがらない場合には、コミュニティの関心事に対応し、積極的に臨床試験に参加してもらうために代替デザインが必要になるだろう(注176)。

信頼できる結果: 生命倫理委員会が報告書「道徳的な科学」(2011)で留意したように、無作為対照試験が新たな介入策を試験する理想的スタンダードだと主張する人びとと、他の方法[注:歴史的対照試験と適応型試験 p36]を擁護する人びととの間に見解の相違はあるが、なにより重要な倫理的制約は、試験のデザインは明確な科学的解釈に従う結果を適切に生じさせるものでなければならないということだ。そうでなければ、研究における参加者のリスクを正当化できない(注177)。




Analysis and Recommendation
Debate over the ethics of placebo use in randomized clinical trials is not new. However, that debate has focused on the ethical justifications for using placebos when there is a proven treatment for a given condition. If so, giving participants in a clinical trial a placebo means withholding a proven treatment to establish the safety and efficacy of the experimental intervention. In the case of clinical trials for Ebola interventions, however, no licensed and approved treatments exist against which experimental interventions can be tested. Therefore, the debate over placebos in this context is focused not on whether denying patients in the placebo group a proven treatment is justifiable, but rather whether those patients should have the chance of receiving a benefit from the experimental intervention. It is also possible that the experimental intervention will not benefit them or could even harm them.

IN the context of this epidemic, as in a broader debate over placebos, a nuanced middle ground might be preferable. In Moral Science: Protecting Participants in Human Subjects Research (Moral Science), the Bioethics Commission has supported a middle ground in the placebo debate founded in the idea that “good ethics begins with good science.”163 A clinical trial that is scientifically flawed lacks the social value that we, as a society, expect scientific studies involving human participants to have―it lacks the capacity to generate knowledge that will improve human welfare now or in the future. The social value of research is particularly significant when the information can only be collected during an emergency, as is the case with the Ebola epidemic.164 Without social value, nothing is to be gained by exposing research participants to any of the potential risks of participation.165 However, participants in human subjects research need to be protected from research that places the demand for scientific rigor, or for scientific advancement, ahead of the protection of research participants.166 Research participants should be treated as moral agents worthy of equal concern and respect and never reduced to “mere means” for the benefit of others.167


“[The National Health Research Ethics Committee of Nigeria] believe[s] that modern drug development requires randomized clinical trials as the highest level of evidence that can be brought to bear on this discussion. We believe that modern research requires these principles of research ethics that we have learned and developed over the past several years. But having said that, we also believe that these things should not be taken as doctrinaire positions that cannot be engaged with within certain circumstances and that we cannot adjust or reflect upon. And [secondly] the Nigerian ethics committee at the beginning of the Ebola epidemic issued a guidance statement that said we’re going to allow the use of therapies that have not completed the standard clinical trial development pathway in the context of this epidemic and share the data…so that we can rapidly evaluate the efficacy of these interventions.”
Adebamowo, C.A., Professor, Epidemiology and Public Health, Department of Epidemiology and Public Health, Institute of Human Virology, and Greenebaum Cancer Center, University of Maryland School of Medicine. (2015). Ethical Issues Associated with Research in the Context of a Public Health Emergency. Presentation to the Bioethics Commission, February 5. Retrieved February 18, 2015 from
http://bioethics.gov/node/4590.


For the purposes of this brief, the Bioethics Commission presents four considerations that are ethically relevant to resolving the inherent tensions between choosing a research design that prioritizes efficiency and clarity in results (e.g., a placebo-controlled design that relatively quickly offers a credible determination of the safety and effectiveness of a potentially lifesaving experimental intervention) and another design that might offer a chance of benefit to more participants but could take longer, require more participants, or complicate the task of yielding interpretable results.

Differences between vaccine and treatment trials: Whereas many arguments against the use of placebo-controlled clinical trials in the Ebola context focus on the potential injustice of not offering all participants an experimental treatment against a disease with such a high mortality rate, it is important to note that the ethical challenges raised by the use of placebos in vaccine trials are different from those raised by treatment trials. For example, unlike participants in a treatment trial who are infected with a disease, participants in vaccine trials are healthy volunteers.168 They therefore do not usually have a chance of benefiting from the trial in the same way as a treatment trial participant would―although participants at higher risk for contracting the disease, such as health care workers and burial teams, might receive an individual benefit if the vaccine proves effective. Moreover, the recent example of experimental HIV vaccine efficacy studies paradoxically increasing the risk of HIV infection in vaccine recipients underscores the scientific and ethical rationale for the inclusion of placebo arms in trial designs for diseases for which a licensed vaccine is unavailable.169

Supportive care in treatment trials: Proponents of randomized placebo controlled trials for experimental Ebola treatments argue that those in the placebo control group should receive the best available supportive care. Understanding the ethical complexities of conducting a placebo-controlled trial in the current Ebola epidemic depends in part on the interpretation of “best available.” On one hand, it might be interpreted as meaning the best possible supportive care, which would require the more sophisticated interventions that can be provided in well-resourced intensive care units (such as renal dialysis and ventilators) that are rarely available in the context of the current Ebola epidemic. On the other hand, the term might be interpreted to mean local de facto care wherever the specific trial is occurring, which might be very little.170

In the context of the current Ebola epidemic, providing supportive care of the level provided to the few Ebola patients treated in hospitals in the United States and Europe is both unrealistic and impractical and could not be sustained by many of the health systems most affected by this epidemic. In addition, some treatments might actually have greater benefits in a setting with less available supportive care or only be effective in a setting with a lower level of supportive care―critical distinctions that could be lost by requiring a higher level of supportive care than is sustainable outside the trial.171 Therefore, the Bioethics Commission supports the position that the most appropriate comparator for an experimental Ebola treatment in this context is the best supportive care available and sustainable in the community in which the research is conducted and where the intervention will be used.172 Establishing whether an experimental treatment is more or less effective than available and sustainable supportive care will help these communities be better prepared for future epidemics.

It is also worth noting that even without experimental treatments to test, trials to determine what forms of supportive care are feasible, sustainable, and effective at preventing death from Ebola are crucial. For example, it is critical to examine whether and in what circumstances intravenous rather than oral rehydration is best.173 Establishing and delivering the best sustainable supportive care to all patients, whether or not they participate in a trial testing a new treatment, will promote equitable access to care.

Responsiveness: In its past work, the Bioethics Commission has emphasized not only the ethical importance, but also the many complexities of designing research that is responsive to the health needs of the community in which the research is conducted.174 In the context of the current Ebola epidemic in western Africa, community-level concerns that randomized placebo-controlled trials might lead to or exacerbate mistrust of health care workers, reluctance to seek medical care, or social unrest should be carefully considered when identifying responses to the needs of the host community.175 Using a no-placebo research design to test experimental treatments initially might help to build trust in research and encourage patients to seek medical care, although only if the intervention does not or is not perceived to cause additional harm. If health care workers and others at the front lines of Ebola care are reluctant to participate in trials of experimental Ebola vaccines that include a placebo-control arm, alternative trial designs might be necessary to increase the likelihood that community concerns are addressed and community members are willing to participate in research.176

Credible results: In Moral Science, the Bioethics Commission noted that although differences remain between those who argue that randomized controlled trials are the ideal standard for testing new interventions and those who advocate for alternative approaches, the overriding ethical constraint is that the design of a trial must be adequate to yield results that are amenable to definitive scientific interpretation; otherwise, the risks to participants in the research cannot be justified.177




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