『エボラと倫理的課題:保健計画の策定および対応』パート2 その4

公衆衛生の緊急事態における研究倫理
http://bioethics.gov/sites/default/files/Ethics-and-Ebola_PCSBI_508.pdf


公衆衛生の緊急事態は、臨床研究の実施に共通して求められる倫理的配慮を複雑にする。流行に伴い恐怖と絶望が生じ、切迫感が高まるので、人を対象とする研究の倫理原則を理解する仕方、それを公衆衛生の緊急事態に実際に適用する仕方が、課題として提起されることになる。この節において生命倫理委員会は、現在のエボラ流行において注目される研究倫理の二つの問題、つまりエボラワクチンと治療薬の臨床試験におけるプラセボの使用、そして現在と将来の研究のための生物検体の収集、保存、国際的共有について考察する。


臨床試験のデザインとプラセボの使用
問題の所在

 公衆衛生上および臨床上の対応―医療機関における感染制御、接触者追跡調査、コミュニティへの教育、エボラにかかった人のケアなど―は流行とその影響と闘う重要な手段であるとはいえ、一方では感染の予防や治療のための新たな技術を開発することがぜひとも必要である。エボラの流行が起きているところで、そうした手段の安全性と有用性と有効性を確かめるには、流行の最中に試験を実施する必要がある(注144)。その結果、アフリカの流行国では新たなエボラワクチンや治療薬を開発するために大規模な臨床試験が計画され、現在進行形で実施されている(注145)。

無作為化比較試験
 無作為化比較試験は予防、治療における臨床および公衆衛生的対策の安全性と有効性を確認するために信頼のおける科学的エビデンスを得られる方法と考えられている。ただし、それが常に最適であり、実行可能であり、倫理的であるわけではなく、得られた結果がそのまま研究以外の状況にも当てはまるとは限らない(注146)。無作為化比較試験では、研究参加者を無作為に2つないし3つのグループに振り分けることになる。それぞれのグループは、実験薬、実験薬なし、プラセボ(実験の効果を確認するための比較群として効果のない物質を投与)群に分かれ、標準的な保健サービスはすべての群の参加者全員が受けられるようにする。研究の最後に各グループのデータを分析し、たとえば治療薬は安全か、症状の緩和に効果があるか、特定の病気を治癒できるのかといった試験の最初に用意されていた質問に対する回答を比較する(注147)。


 公衆衛生の緊急事態におけるこうした研究は、どのようにすれば最良の研究方法を設計し、実施することができるかという倫理的、科学的、実務的に困難な問題を提起することになる。とりわけ貧困や脆弱性、インフラの乏しい状況においては、この点は重要だ。その課題の一つが、エボラの予防と治療の新薬開発のための無作為化プラセボ比較試験は適切かどうかということだ。

 本節で生命倫理委員会は二つの異なる見方を取り上げる。(1)エボラの文脈における臨床研究にとっての優先事項は、安全かつ有用な介入をできるだけ効率よく信頼できる仕方で確認することであり、この目標に到達する最善の方法は無作為化プラセボ比較試験だとする見解 および(2)エボラの文脈における臨床研究にとっての優先事項は、科学的に妥当な研究デザインによって、実験的介入に想定される利益をできるだけ多くの参加者が得られるようにすることだという見解である。生命倫理委員会は分析の中で、現在のエボラ流行下においては2つの見解を検討する上で臨床研究実施に関する倫理関連の側面を重視する必要があり、同時に健康なボランティアを巻き込むワクチンの臨床試験と致死率の高い病気の患者が対象となる治療の臨床試験とでは異なる問題が提起されていることを認識しつつ、試験デザインの範囲を検討することも重要だと強調した。


コメント
 「したがってここでは再び古典的な倫理面での議論が出てくる。思慮深い人たちが何十年にもわたって書いてきたことだ。無作為化臨床試験に関する古くからの議論である。一方には、効率的で効果の確かな[治療]臨床試験の実施は倫理にかない、人々に最良の利益をもたらすという主張がある。実験的治療が有効かどうかを可能な限り速く、信頼のおける方法で知ることができるからだ。また、研究の背後には病気で倒れ、絶望的なまでに助かる方法を求め、その資格もある人がいることも常に意識しておく必要がある・・・」
 カス, N., フォーブ R. バーマン生命倫理と公衆衛生教授、ジョンズホプキンス大学ブルンバーグ公衆衛生大学院保健政策と経営部門 ; ベセスダ生命倫理バーマン研究所公衆衛生部長(2015) Ethical Issues Associated with Research in the Context of a Public Health Emergency. Presentation to the Bioethics Commission, February 5. Retrieved February 18, 2015 from
http://bioethics.gov/node/4590.


現在のエボラ流行におけるプラセボ比較試験を擁護する議論
 無作為プラセボ比較試験は、新たな治療ないしワクチンの有効性を決定するための理想的な科学的基準だと考えられる。

 無作為プラセボ比較試験をエボラ研究で採用することを支持する研究者は、臨床試験参加者と現在および将来のエボラ患者を守るという両方の意味からも、こうした方法が安全性と効果を評価する最も効果的で強力な方法だと主張する(注148)。さらに彼らは、プラセボ群を置かない試験デザインは、信頼できる結果が得られず、それゆえに新たな介入の安全性、有効性、有用性を決定することが難しいという懸念を指摘している。


コメント
 「そして食品医薬品局(米保健福祉省)はスピードと効率を重視していた。製品を調べ、患者にとってどんな利益と害があるのかを知る方法は少ないことが分かっていたし、それでもこの流行に対し何か影響を及ぼしたいと考えていたのだ。仮に今回は間に合わなくても、次の流行が来た時には可能な限り最善なかたちで患者をケアできるようにしたいと考えていた」
 ボリオ, L., 米食品医薬品局(FDA)テロ対策副コミッショナー、テロ・緊急事態対策部長(2015). Ethical Issues Associated with Research in the Context of a Public Health Emergency. Presentation to the Bioethics Commission, February 5. Retrieved February 18, 2015 from
http://bioethics.gov/node/4590.


 代替試験デザインは無効な結果になりかねない:無作為プラセボ比較試験の支持者は、他の方法で得られたデータでは確実性に欠けると批判している(注149)。治療群と対照群を無作為に振り分けることはバイアスを避け、完全な結論を得るための理想的な基準になると考えられている。参加者を治療群と対照群とに無作為に割り付ける以外のデザインを提案する人は、実験的介入を受ける被験者を既存の/歴史的対照群[かつての患者のデータ]と比較しようとする。しかし、対照群が介入群と重要な点で相違していると、試験の妥当性が危うくなる。重大な相違とは、重症か軽症か、老いているか若いか、病気のステージ、受けた治療歴、感染したウイルスの変異、測定可能か不可能かの違い、といったことである。違いが観察されても、それが実験治療によるものなのか、集団としての違いや時間的経過の中で病気の方が変化した結果なのかを判断することは難しい(注150)。多変量解析の手法は既知の測定可能な相違については有効かもしれないが、すべてに対応すること、とりわけ未知のもの、測定不可能なものには対応することができない。

 無作為プラセボ比較試験のデザインも大方の臨床試験が解決すべき基本的な疑問には答えなければならない。実験的な介入を受けている患者とそうでない患者の結果の相違は何によるものなのか。全体的に堅固なデザインの一部としてプラセボ比較試験はこの質問に対する答えの正確性に関し、より説得力を持つことになる。利益を直接的に推計できるようになるからだ(注151)。エボラ流行時における無作為プラセボ比較検査の支持者は、こうした試験が最も信頼性と効率性の高い(最小の参加者と最短の期間による)方法で実験的な介入の潜在的な利益と被害を示すことができると主張する。とりわけエボラに関しては、実験的介入の安全性と効果に関するデータがほとんどなく、承認されている治療法もワクチンもないからだ(注152)。

信頼できないデータは結果の解釈を危うくする:実験的な治療はしばしば、臨床試験以前に期待されていた利益をもたらすことができず、むしろ害を与えることもある(注153)。公衆衛生の緊急事態が切迫していようとも、研究結果が新たな介入の安全性、有効性、有用性に関して信頼できる結論を生み出す可能性を高められるようあらゆる方策を講じることはなによりも必須である(注154)。利益の評価を誤ったり、潜在的な害を見逃したりするようなことがあれば、研究参加者およびその手段が実用化された時の利用者を直接、傷つけ、コミュニティと社会に大きな経済的負担をかけることにもなる(注155)。一方で、控えめであっても意味のあるレベルの臨床効果が把握できなければ、苦しみを抑え、生存の機会を求めている人から、その機会を奪うことにもなる(注156)。


現在のエボラ流行におけるプラセボ比較試験を批判する議論
 エボラの臨床試験におけるプラセボ使用の反対者は、現行のエボラの流行状況を考えれば、それは倫理に反すると主張している。感染した多くの患者が死に瀕しているのに(入院患者の死亡率57-60% 注157)、治療試験の参加者をプラセボ対照群に割り付け、対症的ケアしか提供しないのは、実験的介入の結果得られるかもしれない利益の「最小限の可能性すら」否定することになる(注158)。同じ理由からワクチンの臨床試験でプラセボを使うことも倫理に反すると考えられる。とりわけ試験参加者がウイルス感染の高いリスクにさらされつつ積極的に流行と闘っている保健医療従事者の場合は問題である(注159)。こうした議論の中心的な論点は、無作為でプラセボに振り分けられた人が利益を受け取る可能性を―それがよく分かっていなくても―否定できるのかという点にある。

プラセボ使用の倫理的問題に応えて、使用反対論者は、実験的介入をできるだけ多くの人が利用できるようにし、またその安全と効果に関する科学的に適切なデータを生むことができる他の研究デザインを推奨する(注160)。そうした研究が実施可能であれば、その利点は、実験的な薬を入手できることでエボラ患者がより早期に治療センターを受診しようとする気になり、本人の症状を改善するとともに、流行の制御にも寄与できることにある(注161)。


臨床試験の代替デザイン
 治療試験における歴史的対照群データ(historical control data)の利用:治療に関してプラセボにかわる臨床試験としては、治験薬の治療以外はよく似た条件にあてはまる人のデータを過去の記録から探して、治験薬で治療を受けた人のデータと比較するという方法がある。また、エボラにかかりケアだけを受けた患者のデータを研究者が最近の記録から集めてくることもできる。こうした方法の欠点の一つは歴史的な対照群と臨床試験参加者の間の違いにはそれなりの理由があるかもしれないことだ。たとえば歴史的対照群が同じような支援的ケアを受けていたかどうか、病状の進行そのものに変化が生まれてはいないか、といったことが結果の解釈を困難にすることもある。さらに、質の高い歴史的データの確保は難しい。とりわけ公衆衛生の緊急事態においては困難になるという問題もある。

 適応型試験(adaptive trial):臨床試験の適応型デザインには様々な定義があるが、最も広くとらえれば、研究デザインの一つ、ないしは複数の側面に関し、将来を見越して修正できるようにしておくこと、そして仮設ベースでデータ(通常は暫定データ)の分析を行うことだろう。たとえば適応型臨床試験では、無作為化手続きにかわるものとしてデータの暫定分析を使うかもしれない(暫定分析では、参加者が多くなればそれだけ優越性が増すと考えられることになる)。適応型臨床試験のデザインは実験的な介入の評価に要する時間と費用を減らし、研究の初期段階で最も有望な方法を選ぶ助けにもなるので、研究者には魅力的だろう。早めに多くの情報が得られれば研究者にとっては期待の持てる治療を多くの人に提供できるし、効果がなかったり、有害だったりする試験を中止することもできるので、こうした利益の可能性は公衆衛生の緊急事態ではとくに大事だろう。だが、適応型臨床試験には、バイアスがかかったり、結果の解釈が困難になったりするおそれがあることも指摘されてきた(注162)。



RESEARCH ETHICS DURING PUBLIC HEALTH EMERGENCIES
Public health emergencies can complicate ethical concerns common to the conduct of clinical research. The fear and desperation associated with epidemics, coupled with a heightened sense of urgency, raise challenges for the way in which ethical principles for human subjects research are interpreted and practically applied during a public health emergency. In this section, the Bioethics Commission considers two research ethics concerns prominent in the current Ebola epidemic: the use of placebos in clinical trials for Ebola vaccines and treatments; and the collection, storage, and international sharing of biospecimens for current and future research.


Clinical Trial Design and Use of Placebos
Introduction and Background

Although public health and clinical measures―including health care facility infection control, contact tracing, community education, and supportive care for persons with Ebola―are crucial in addressing the epidemic and its effects, new interventions to prevent and treat Ebola are also desperately needed. To establish the safety, efficacy, and effectiveness of such interventions in contexts where Ebola outbreaks occur, they need to be tested during an epidemic.144 As a result, large clinical trials are currently planned or underway in Ebola-affected countries in western Africa to e va luate new Ebol a vaccines and pharmacological treatments.145


RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS

Randomized controlled trials are widely considered to provide the most credible scientific evidence of the safety and efficacy of preventive or therapeutic clinical or public health interventions, although they are not always optimal, feasible, or ethical in every context, and the results can be difficult to extrapolate to nonresearch contexts.146 The design of randomized controlled trials involves assigning research participants, by chance (randomly), to one of two or more groups, each receiving a different “intervention condition,” such as an experimental drug or no experimental drug or placebo (an inactive substance used for comparison that appears as much as possible identical to the experimental intervention) and a set of standard health services. At the end of the study, data from each group are analyzed and compared to answer questions set at the outset of the trial―for example, whether the drug is safe or works to alleviate the symptoms of or cure a particular illness.147

These studies raise difficult ethical, scientific, and practical questions about how best to design and conduct research during a public health emergency―particularly in a context characterized by poverty, vulnerability, and limited infrastructure. One question concerns whether conducting a randomized placebo-controlled trial to evaluate new preventive or therapeutic interventions for Ebola is ethically appropriate.

In this section, the Bioethics Commission highlights two differing perspectives on this question: (1) that the priority for clinical research in the Ebola context should be to identify safe and effective interventions as efficiently and reliably as possible, and that randomized placebo-controlled trials are the best way to achieve this goal; and (2) that the priority for clinical research in the Ebola context should be to provide access to the potential benefits of experimental interventions to as many participants as possible using scientifically valid research designs. In its analysis, the Bioethics Commission underscores ethically relevant aspects of conducting clinical research in the current Ebola epidemic that might help address the tensions between these two perspectives while highlighting the importance of considering a range of trial designs―recognizing that very different concerns arise during trials of vaccines involving healthy volunteers and of treatments for research participants with an often fatal disease.


“So this is again a classical ethical tension that…thoughtful people have written about literally for decades. It’s the ageold tension of a randomized trial where on the one hand, it is in our ethical and human best interest to have an efficient and valid [treatment] trial where we learn as quickly as possible with methods we can rely on whether the experimental intervention works or not, and this equally profoundly important need for us always to [recognize] that there are human beings behind [this research] who are sick and desperately want and deserve whatever we know to be helpful and people who understandably want access....”
Kass, N., Phoebe R. Berman Professor of Bioethics and Public Health, Department of Health Policy and Management, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health; Director for Public Health, Berman Institute of Bioethics. (2015). Ethical Issues Associated with Research in the Context of a Public Health Emergency. Presentation to the Bioethics Commission, February 5. Retrieved February 18, 2015 from
http://bioethics.gov/node/4590.


The Argument for Placebo-Controlled Clinical Trials during the Current Ebola Epidemic

Randomized placebo-controlled trials are considered the ideal scientific standard for determining the efficacy of a new treatment or vaccine.

Researchers who support use of randomized placebo-controlled trial designs in Ebola research argue that these trials are the most efficient and powerful method for assessing the safety and effectiveness of available experimental interventions, both to protect participant and patient safety during the current Ebola epidemic and the safety of future patients.148 In addition, they raise concerns about trial designs that do not involve a placebo arm, including their vulnerability to error such that credible results are unlikely and that, in the absence of credible results, it will be difficult to determine the safety, efficacy, and effectiveness of a new intervention.


“And [the Food and Drug Administration (U.S. Department of Health and Human Services)] really put weight into speed and efficiency because we felt that we only had a small window to study the investigation of products and to learn what helps and what hurts patients, and we were hoping to make a difference in this epidemic. And if not for this epidemic, we wanted to make certain that we went into the next one with the knowledge to be able to take care of patients in the best possible way.”
Borio, L., Assistant Commissioner for Counterterrorism Policy; Director, Office of Counterterrorism and Emerging Threats, U.S. Food and Drug Administration (FDA). (2015). Ethical Issues Associated with Research in the Context of a Public Health Emergency. Presentation to the Bioethics Commission, February 5. Retrieved February 18, 2015 from
http://bioethics.gov/node/4590.


Alternative trial designs might lead to invalid results: Proponents of randomized placebo-controlled trials argue that the data generated by certain alternative trial designs might lack validity.149 Random assignment into treatment and control groups using a parallel controlled design is considered the ideal standard for avoiding biased or incomplete conclusions. One proposed alternative to randomizing participants into treatment and control groups is to compare those taking an experimental intervention with historical control subjects. However, validity could be threatened if the historical control subjects differ in relevant ways from those in the clinical trial―for example, if they are more ill or less ill, older or younger, are identified at a different stage of illness, received different kinds of medical care, are infected with a virus that might have mutated from past epidemics, or are different in unmeasured or unmeasurable ways. It can be challenging determining whether any observed differences that exist between the outcomes are the result of the experimental intervention or instead reflect underlying differences between the groups or changes in the disease over time.150 Multivariable statistical methods can help control for some of the known and measured differences. However, accounting for all differences, especially characteristics that are unknown or unmeasured, is impossible.

A randomized placebo-controlled trial design allows the fundamental question posed by most clinical trials to be answered with relative confidence: Are observed differences in outcomes between participants who received the experimental intervention and those who did not attributable to the experimental intervention? As part of a sound overall research design, a placebo-controlled trial increases one’s confidence in the accuracy of the answer to that question, because it offers the clearest and most direct estimate of benefit.151 Advocates of randomized placebo-controlled trials in the Ebola context argue that these trials offer the most reliable and efficient (e.g., fewest participants and shortest duration) way to identify the potential benefits or harms of experimental interventions, especially because there are almost no data on the safety and efficacy of the experimental interventions and no proven drugs or vaccines for Ebola.152

Unreliable data can jeopardize interpretation of the results: Experimental therapies often fail to deliver the benefits anticipated before a clinical trial and could even cause harm.153 Despite the urgency of a public health emergency, taking all measures possible to increase the likelihood that research results will yield a credible determination about the safety, efficacy, and effectiveness of a novel intervention is especially imperative.154 Mistakenly determining a benefit or missing a potential harm can directly hurt research participants as well as individuals who use the intervention if implemented, and can impose substantial economic costs on communities and societies.155 In contrast, failing to detect a modest but meaningful level of clinical effectiveness might deprive those in need of an intervention that can reduce suffering or improve chances of survival.156


The Argument against Placebo-Controlled Clinical Trials during the Current Ebola Epidemic
Those against the use of placebos in Ebola clinical trials argue that use of placebos would be unethical in the context of the current epidemic. With a high number of infected persons dying from the disease (estimated case fatality rates for hospitalized Ebola patients is between 57 and 60 percent157), randomizing individuals in a treatment trial to the placebo-control arm, in which they receive supportive care only, denies them “at least the possibility of benefit” that might result from an experimental intervention.158 For similar reasons, using a placebo in vaccine trials might be perceived as unethical, especially if those participating in the trial are health workers both at high risk for contracting the disease and vital to combating the epidemic.159 The central ethical concern in both of these arguments is that randomizing participants to a placebo could deny them a possible―even if remote and unknown―benefit.

In response to ethical challenges to using placebos, opponents of their use advocate alternative research designs that could provide access to experimental interventions to as many individuals as possible, while also generating scientifically adequate data about their safety and effectiveness.160 A potential benefit of alternative designs, if they are feasible, is that availability of an experimental drug might encourage individuals sick with Ebola to go to treatment centers earlier, which could both ameliorate their suffering and assist in bringing the epidemic under control.161



ALTERNATIVE TRIAL DESIGNS
Historical Control Data for Therapeutic Trials: A possible alternative to placebo for therapeutic trials is to compare results from individuals receiving the experimental therapy in the trial to results from similar individuals with the disease outside a research context. For example, researchers might gather historical data from the health records of individuals who recently had Ebola and received supportive care alone. One disadvantage of this design is that relevant differences between the historical control participants and the experimental group―for example, whether the historical control participants received the same kind of supportive care or whether there are changes in the disease course over time―might make interpretation of study results more difficult. In addition, high-quality historical data might be unavailable, particularly in the context of a public health emergency.

Adaptive Trial Design: Although there are a variety of definitions of adaptive design clinical trials, most broadly an adaptive trial design prospectively plans modification of one or more specified aspects of the study design and hypotheses based on analysis of data (usually interim data). For example, an adaptive trial might use an interim analysis of trial data to modify the randomization procedure (assigning more participants to the intervention that, in the interim analysis, is strongly suggesting superiority). Adaptive trial designs might be attractive to researchers because they can help to reduce the time and resources needed to assess experimental interventions, and might help researchers select the most promising intervention option at an earlier stage of research. Both of these possible benefits are especially relevant in a public health emergency, when having more information earlier might enable researchers to provide a promising intervention to more people, or discontinue testing of a drug that is having no effect or is harmful. However, concerns have been raised about the potential for adaptive trial designs to introduce bias or to lead to study results that are difficult to interpret.162

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