『マカクザルに対するインテグラ―ゼ阻害剤の月1回投与 SHIVに予防効果』


(解説)国際エイズ学会(IAS)の公式サイトに世界中のHIV/エイズ関連のニュースからこれはというものを取り上げ、紹介している欄があります。そこに掲載されていた2つの研究の紹介記事で、サルを使った動物実験の段階では、1回の注射で1カ月間、SHIV(サルのHIV)感染を防ぐ効果が持続できるという実験結果の報告が紹介されています。HIVに感染していない人が感染予防のために、あらかじめ抗レトロウイルス薬の投与を受けておく予防策は、曝露前予防(PrEP)と呼ばれています。1カ月に1回の注射でHIV感染が予防できるのなら使ってみたいという方もいるかもしれませんが、まだあくまでサルの実験段階の成果です。人における臨床試験に入るとしたら、それはどのようなかたちで行われるのか。専門家に解説していただけるとありがたいですね。いろいろな選択肢の一つとして研究の進展を注視していきましょう。

マカクザルに対するインテグラ―ゼ阻害剤の月1回投与 SHIVに予防効果
http://www.iasociety.org/Default.aspx?pageId=5&elementId=16175
 2015.1.19 IAS 公式サイト(世界のエイズ関連ニュースから)

 メスのマカク(オナガザル科マカク属のサル)に月1回、長時間作用型インテグラ―ゼ阻害剤GSK1265744 (GSK744 LA)を注射することで、サルのHIV(SHIV)の膣感染をほとんど防げることが別々に行われた2つの研究で明らかにされた。このうちの1つの研究では、ヒトのHIV感染に関係するDepo-Provera(酢酸メドロキシプロゲステロンのデポ剤、DMPA)も使われている。

 経口のテノフォビルまたはテノフォビル/エムトリシタビンの曝露前予防(PrEP)投与も男女のHIV感染を防ぐ効果があるが、その予防効果は投薬を継続できるかどうかにかかっている。GSK744 LAのように抗レトロウイルス薬の月1回注射で効果が期待できるのなら、服薬継続は非常に容易くなり、より効果的なPrEP戦略につながる可能性がある。
 米疾病予防管理センター(CDC)とニューヨーク市のアーロン・ダイアモンドAIDS研究センターがそれぞれメスのマカクを対象にしたGSK744 LAの研究を進めていた。CDCの研究者はメスのサル12匹に対し、11週間にわたって週2回、低容量のSHIVを膣内に接種した。このうち6匹にはGSK744 LAを4週間ごとに注射し、残る6匹には偽薬を注射した。

 治療を受けたマカクのGSK744 LA血中濃度は、人の年4回の注射に匹敵するものだった。GSK744 LAを受けた6匹はすべてSHIVに感染せず、プラシーボの対照群は中央値4回の接種(2回~20回)で感染していた。膣および血中の GSK744 LA濃度は投与期間中、タンパク質調整で90%以上の抑制濃度を維持していた。

 アーロン・ダイアモンドの研究はDepo-Proveraを受けたマカク12匹が対象だった。毎月50 mg/kgの投与で子宮頸部細胞のGSK744 LA濃度は先行研究の際のオスのマカクの直腸内より5分の1も低かった。全身のGSK744 LA曝露も先行研究のオスのマカクよりも今回のメスのマカクの方が低かった。

 ウィーク0時点で今回のメスのマカクの8匹はGSK744 LAを受け、4匹は偽薬を受けた。1週間後にすべてのマカクの膣に高容量のSHIVを投与した。GSK744 LAを投与されたマカクは1匹も感染しなかったが、プラシーボ群の4匹はすべてSHIV投与から1~2週間後に感染していた。

 アーロン・ダイアモンドの研究チームはオスのマカクよりメスのマカクの方がGSK744 LA濃度が低いのはおそらく「Depo-Provera とGSK744の薬の相互作用によるものか、あるいはDepo-Proveraがない場合のジェンダーの相違によるものなのかもしれない」と示唆している。

 研究者は「我々の結果は、(CDCの)・・・GSK744 LAにはブタオザルを対象にした低濃度のSHIV162P3の膣内感染に対する予防効果があるとする補足的結果とあわせ・・・、GSK744 LAが次世代PrEPの候補として臨床試験を行うにふさわしいということを示している」と考えている。



Once-Monthly Integrase Inhibitor Protects Macaques From SHIV
http://www.iasociety.org/Default.aspx?pageId=5&elementId=16175
Author: Mark Mascolini  19 January 2015

Monthly injection of long-acting GSK1265744 (GSK744 LA), an HIV integrase inhibitor, protected most female macaques from vaginal challenge with simian HIV (SHIV) in two separate studies. In one study macaques also received Depo-Provera (depot medroxyprogesterone acetate, DMPA), which is associated with HIV acquisition and transmission in humans.

Preexposure prophylaxis (PrEP) with oral tenofovir or tenofovir/emtricitabine protects women and men from HIV infection, but full protection depends on good adherence. Monthly injections of an antiretroviral like GSK744 LA would greatly simplify adherence and might be a more effective PrEP strategy.

Teams from the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) and the Aaron Diamond AIDS Research Center in New York City mounted separate studies of GSK744 LA in female macaques. The CDC researchers gave 12 female monkeys low-dose intravaginal SHIV inoculations twice a week for up to 11 weeks. Half of the animals received GSK744 LA injections every 4 weeks and half got placebo.

GSK744 LA plasma concentrations in treated macaques were similar to those that can be reached in humans with quarterly injections. All 6 animals receiving GSK744 LA resisted infection with SHIV, while all placebo-treated controls became infected after a median of 4 vaginal challenges (range 2 to 20). Vaginal and plasma GSK744 LA concentrations remained above the protein-adjusted 90% inhibitory concentration during the dosing cycles.

The Aaron Diamond study involved 12 macaques, all of whom received Depo-Provera. At a dose of 50 mg/kg monthly, GSK744 LA reached concentrations 5-fold lower in cervical tissue that in rectal tissue of male macaques in an earlier study. Systemic GSK744 LA exposure was also lower in female macaques than in previously studied male animals.

Eight of these female macaques received GSK744 LA and 4 received placebo at week 0. One week later, all animals were vaginally challenged with high-dose SHIV. None of the GSK744 LA-treated macaques became infected, while all of the placebo controls became infected 1 to 2 weeks after SHIV challenge.

The 8 GSK744 LA-treated macaques received a further injection at week 4 and further SHIV challenges at weeks 5 and 7. Six of the 8 macaques continued to resist SHIV infection.

 GSK744 LAで治療された8匹はさらに第4週にGSK744 LAを投与され、第5、7週にSHIVを受けた。8匹中6匹は依然、SHIVに感染していなかった。

The Aaron Diamond team suggests that lower GSK744 LA exposure in these female animals than in male macaques “may be due to a drug interaction between Depo-Provera and GSK744, or perhaps a potential gender difference in the absence of Depo-Provera.”

The investigators believe “our findings, along with the complementary [CDC] results . . . demonstrating complete protection by GSK744 LA against SHIV162P3 low-dose intravaginal challenge in pigtail macaques, suggest that GSK744 LA is suitable for clinical testing as a next-generation PrEP agent.”

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